Bár az elmúlt évtizedekben felfedezett szabályozó molekulákról rendelkezésre álló ismereteink rohamosan bővülnek, még a klasszikus belső elválasztású mirigyek által termelt hormonok között is találni a mai napig olyanokat, amelyek szervezetben betöltött funkciója és biológiai jelentősége csak kevéssé ismert. A Magyar Tudományos Akadémia folyóirata a máig kevéssé tisztázott jelentőségű hormonok közül három, évtizedek óta ismert molekula, az agyalapi mirigy oxitocin, a pajzsmirigy kalcitonin és a mellékvesekéreg dehidroepiandroszteron (DHEA) hormonjainak lehetséges élettani szerepét mutatja be.
Oxitocin
Az oxitocin termeléséért a hipotalamusz idegsejtjei felelősek, amelyek sejttestjei két fő idegmagban, a paraventrikuláris és szupraoptikus magokban tömörülnek. Az oxitocin szintézise az idegsejtekben előhormon formájában történik, aminek enzimatikus hasítását követően oxitocin és neurofizin I jön létre. Az idegsejtek nyúlványai (axonjai) az agyalapi mirigy hátsó lebenyébe (neurohipofízis) vetülnek, ezeken keresztül történik a kilenc aminosavból álló oxitocin szállítása, amely felszabadulásáig a neurohipofízisben található idegsejtvégződésekben raktározódik. Az oxitocin felszabadulását az idegsejtek ingerületbe kerülése váltja ki.
Régóta ismert, hogy az oxitocin szerepet játszik a szülés folyamatában, azt követően pedig a tejelválasztás szabályozásában. A szülés során hatására fokozódik a méh összehúzódása, a szoptatás során pedig a tejcsatornák simaizomzatára kifejtett hatása révén szabályozza a tejleadás mechanizmusát. A szoptatás során felszabaduló oxitocin elősegíti a méhizomzat összehúzódását, ezáltal a gyermekágyas időszakban a vérzéscsillapításban is szerepet játszik.
Sokáig nem volt világos, hogy milyen szerepet tölt be az oxitocin férfiakban. Hím patkányokban a központi idegrendszerbe juttatott oxitocin erekciót idézett elő. Kiderült, hogy szexuális aktus során a férfiak szervezetében szintén oxitocin szabadul fel, amely elősegíti az erekciót, és a simaizomzatra kifejtett hatása révén az ejakulációt. Szintje párhuzamot mutat az orgazmus mértékével, a közösülés során felszabaduló oxitocin pedig mindkét nemben szerepet játszik a párkapcsolati kötődés kialakításában. Az orron át adagolt oxitocin átjut a vér-agy gáton, ezáltal hatásos lehet a szexuális zavarok kezelésében.
Az oxitocin emellett szerepet játszik a szociális kapcsolatok kialakításában. Hatására a jóllét általános érzése alakul ki, csökken a szorongás, fokozódik a nyugalom és a bizalom érzése, amely kedvezően hat a társas kapcsolatok kialakítására. Párkapcsolati konfliktushelyzetek megvitatását megelőzően a pároknál orron keresztül adagolt oxitocin javította a kommunikációs készséget, és csökkentette a szorongást.
Az oxitocin a táplálékfelvétel szabályozásában is összetett szerepet játszik, viselkedési és étvágycsökkentő hatásokon keresztül összességében a táplálékfelvétel gátlásának irányában hat (anorexigén). A hipotalamusz oxitocintermelő sejtjeinek károsodása patkányokban túlzott táplálékfelvételhez és következményes testsúlynövekedéshez vezetett. Az oxitocin anorexigén hatása az étkezéssel kapcsolatos jutalmazási mechanizmusok szabályozásán keresztül is megvalósul. Az oxitocin a központi idegrendszerre hatva csökkenti a szénhidrátok és édesség iránti vágyat.
A táplálékfelvételre gyakorolt funkciója mellett az oxitocin a barna zsírszöveten keresztül (ami emberben elsősorban a nyak- és vállrégióban fordul elő) szerepet játszik az energia-háztartás szabályozásában is, hidegexpozíció hatására az oxitocintermelő idegsejtek aktiválódnak. Azokban a rágcsáló modellekben, ahol az oxitocin-jelátvitel valamely eleme károsodott, csökkent a hidegexpozícióra adott, barna zsírszöveti hőtermelés.
Az agyban elhelyezkedő amigdala túlzott mértékű aktiválódása számos pszichiátriai kórkép esetén kimutatható. Az oxitocin az amigdala gátló idegsejtjeire kifejtett összetett hatásán keresztül szerepet játszik a szorongás, a félelem csökkentésében és a bizalom kialakításában. Állatkísérletes modellekben az oxitocin kis dózisban szorongáscsökkentő, míg nagy dózisban alkalmazva nyugtató hatású volt, segítette a társas kapcsolatok kialakítását, csökkentette a szeparációt, emberben emellett az arcmemória javításán keresztül támogatta a szociális kapcsolatokat. Különböző pozitív ingerek és élmények – például kellemes illatok, zene, meditáció vagy masszázs – fokozzák az oxitocin elválasztását, ezáltal javítják a közérzetet. Ezzel szemben, egyes pszichiátriai kórképek esetén (étkezési rendellenességek, depresszió, skizofrénia, autizmus, poszttraumás stressz szindróma) csökkent oxitocinszintet igazoltak.
Összességében az oxitocin a viselkedést és számos más élettani funkciót több szinten szabályozó hormonnak tartható, de nem életfontosságú (1. ábra). Emberben túltermelésével összefüggő kórkép nem ismert, ugyanakkor csökkent oxitocinszintet találtak különböző pszichiátriai kórképekben. Ez alapján hatásának befolyásolása fontos farmakológiai perspektívát jelenthet a jövőben.
Kalcitonin
A pajzsmirigy C-sejtjei által termelt, harminckét aminosavból álló kalcitonin kb. ötven évvel ezelőtti felfedezése óta nem sikerült sokkal közelebb jutni ahhoz, hogy megértsük, milyen szerepet játszik az emberi szervezetben. Ennek oka elsősorban abban keresendő, hogy sem túltermelésével, sem pedig hiányával járó kórállapot nem ismert emberben.
Felmerül annak lehetősége, hogy egy ősi „evolúciós maradványhormonról” van szó, amelynek kiemelt jelentősége van a tengeri halakban, de a szárazföldi állatokban már nincs érdemi hatása. A magas kalciumtartalmú tengervízben élő halakban a kalcitonin fő feladata a szervezet külső kalciummal szembeni védelme, a szervezeten belüli kalcium stabil szinten tartása. Érdekes módon a humán kalcitonintól tizenhat aminosavban különböző lazackalcitonin a humán kalcitoninreceptoron hatékonyabb, mint emberi megfelelője.
A kalcium-anyagcserét emberben elsődlegesen a mellékpajzsmirigy által termelt parathormon (PTH) és a D-vitamin szabályozza. A kalcitoninnal szemben a PTH csak a szárazföldi élet kialakulásával, a kalciumban gazdag külső környezet megszűnését követően jelent meg, amikor a vér megfelelő kalciumszintjének megőrzése, az alacsony kalciumszint elkerülése vált szükségessé. A klasszikus felfogás szerint, míg a kalcitonin a vér kalciumszintjét csökkenti, és különösen a heveny kalciumszint-emelkedéstől véd, addig a parathormon a kalciumszintet emeli. Mindezekre több állatkísérletes adat áll rendelkezésre, ugyanakkor emberen végzett klinikai megfigyelések nem támogatják a kalcitonin meghatározó szerepét a kalcium-anyagcsere szabályozásában.
A kalcitonin is egy előhormon hasításával képződik, amelyet prokalcitoninnak nevezünk. A prokalcitonint a gyulladásos folyamatok jelzőjeként használjuk a klinikai gyakorlatban, a kalcitoninnak azonban ilyen alkalmazása nincs.
A szérum kalcitoninszintj az életkor előrehaladtával folyamatosan csökken, ugyanakkor a menopauza után alkalmazott ösztrogénkezelés a kalcitoninszintet emelte. Érdekes megfigyelés, hogy hosszú ideig tartó űrutazások során az alacsony gravitáció hatására csökken a pajzsmirigy C-sejtjeinek száma, ami az alacsony szérum kalcitoninszinten és az oszteoklasztok következményes aktiválódásán keresztül szerepet játszhat a csontbontás fokozódásában.
Bár a kalcitonin kalcium-anyagcserében játszott élettani szerepe nem világos, gyógyszerként történő alkalmazását mindez nem zárja ki, amire a lazackalcitonin érhető el. Korábban csekély sikerrel történtek próbálkozások a kalcitonin használatára csontritkulás kezelésében. Tartós alkalmazásának gátját képezheti az idegen fajból származó fehérje elleni immunválasz is. A kalcitonint napjainkban elsősorban a súlyos, heveny kalciumszint-emelkedés gyors kezelésére használjuk, de hatása csak átmeneti, néhány nap alatt megszűnik.
Dehidroepiandroszteron (DHEA)
A DHEA a mellékvesekéreg legbelső zóna retikuláris rétegében koleszterinből több lépésben képződő szteroidhormon előalak, amelyből többek között a női és férfi nemi hormonok képződnek. Biológiai funkciója annak ellenére kevéssé ismert, hogy a szervezetben a legnagyobb mennyiségben termelődő szteroidhormonról van szó. Szekréciója életkorfüggő eloszlást mutat, csúcsa a húszas évekre tehető, koncentrációja pedig az életkor előrehaladtával jelentősen csökken. A DHEA jelentős része szulfatálódik, és DHEA-szulfát formájában mutatható ki a vérkeringésben. Hatásának megértésében komoly nehézséget jelent, hogy DHEA-receptort mind ez idáig nem sikerült azonosítani, és így felmerül, hogy hatásainak egy része nem közvetlen, hanem a belőle képződő szteroidhormonok nyomán jön létre. Összességében a fő férfi nemi hormonhoz, a tesztoszteronhoz képest gyenge androgén (férfi nemi hormon hatást kifejtő) hormonnak tartható.
A DHEA lehetséges szerepe számos élettani folyamat szabályozásában felmerült. Kedvező anyagcserehatásai között leírták, hogy a glükóz-6-foszfát dehidrogenáz (G6PD) enzim gátlásán keresztül befolyásolja a szénhidrát és zsírok felhasználását, csökkenti a zsírok raktározását. Lehetséges gyulladásellenes hatásán keresztül gátolhatja az érelmeszesedés folyamatát, ezáltal csökkentheti a szív-érrendszeri betegségek kockázatát. Egyes megfigyelések szerint csökkent DHEA-szint gyakrabban társult halálos kimenetelű szívinfarktushoz. Az alacsony DHEA-szintet szénhidrát-anyagcserezavarokkal is összefüggésbe hozták. Ismert, hogy cukorbetegségben a túlsúlyba kerülő oxidatív folyamatok számos szövődmény kialakulásához vezetnek, és ezeket egyes elméletek szerint DHEA adásával csökkenteni lehetne.
A DHEA immunmodulációs hatását állatkísérletes modellekben igazolták, ez alapján felvetődik terápiás alkalmazhatóságának lehetősége autoimmun kórképek és gyulladásos betegségek (Crohn-betegség, asztma) kezelésében is. Az egész szervezetet érintő, szisztémás autoimmun betegségek prototípusában, a szisztémás lupusz eritematózusban (SLE) szenvedő egyénekben a DHEA csökkentette a betegség aktivitását.
Ezzel szemben a DHEA összetett immunológiai hatását jelzi, hogy idősebb életkorban az ellenanyag-termelődés, a monociták, a természetes ölősejtek és T-limfociták számának és aktivitásának fokozásán keresztül serkenti az immunrendszer működését, ezáltal erősíti az immunrendszer tumorsejt- és vírusellenes aktivitását. HIV- (human immunodeficiency virus) fertőzésben szenvedő betegek esetén alacsonyabb DHEA-szintet találtak, amely jól korrelált a betegség súlyosságával, és ez alapján felvetették a DHEA alkalmazhatóságát a HIV kiegészítő terápiájában is.
A DHEA összetett szabályozó szerepe felmerült az öregedés folyamatában is, emberben ezzel kapcsolatban azonban csak kevés adattal rendelkezünk.
Kérdéses a DHEA szerepe menopauzában szenvedő nők esetében. Egyes eredmények szerint DHEA alkalmazása a menopauzában javítja az anyagcserét, a szexuális funkciókat és az életminőséget, de ezeket mások nem tudták megerősíteni. Felvetődik azonban, hogy az ösztrogénkészítményekhez hasonlóan a DHEA is fokozhatja az emlő- és egyéb hormonérzékeny daganatok kockázatát, amely terápiás alkalmazhatóságát korlátozza. Ugyanakkor DHEA-hiányos állapottal járó mellékvesekéreg-elégtelenségben szenvedő, menopauza előtt álló fiatalabb nőbetegek esetében alkalmazott DHEA-pótlást hatékonynak találták a szubjektív jóllét, a szexuális funkciók javításában, valamint a depresszió és szorongás csökkentésében azonban ezen eredményeket sem tudták egyöntetűen megerősíteni.
Az eddigi ellentmondásos kutatási eredmények szerint a DHEA testünk sokféle folyamatában játszhat pozitív szerepet, a zsír- és szénhidrát-anyagcserén, a súlykontrollon keresztül, az öregedésen át, a nehezen megfogható stressztűrő képességig. Nem csoda, hogy sokszor olyan jelzőkkel illetik, mint „szuperhormon”, „az ifjúság forrása” vagy a „hormonok ősanyja”, annak ellenére, hogy pontosan nem tudjuk biológiai funkcióját, és „gyanúsnak tartható” egy olyan hatóanyag, amely szinte mindenre jó. Lehetséges megelőző hatása felmerült szívbetegségek, emlőtumorok, depresszió és menopauzális tünetek esetében is, azonban az eredmények ellentmondásosak, ezért sincs forgalomban gyógyszerként, csak táplálékkiegészítőként.
