Sok súlyos állapotú Covid-beteg esélyeit tovább rontja, hogy tüdejükben hegesedés alakul ki. Fekete Andrea, az SE-MTA Lendület Diabétesz Kutatócsoport vezetője, a Semmelweis Egyetem Gyermekgyógyászati Klinika egyetemi docense a kutatócsoport alapkutatási eredményeit felhasználva, a Covid-járvány kitörése után szinte azonnal elkezdte a hegesedéssel szemben hatékony hatóanyag klinikai vizsgálatának tervezését. A kutatás a közelmúltban eredményesen zárult: a vizsgált hatóanyag jelentősen lerövidítette a kórházi tartózkodást. Vagyis a Covid gyógyításában hatásos gyógyszert találtak – írja a Magyar Tudományos Akadémia.
Milyen alapokra építkezve tudtak szinte azonnal a Covid-járvány kitörése után preklinikai, majd klinikai teszteket tervezni a betegek kezelésére?
Hat évvel ezelőtt kimutattuk, hogy a szigma-1 receptor, ami elsősorban a központi idegrendszerben van jelen, és a memóriaműködésben játszik fontos szerepet, az agyon kívül más szervekben is megtalálható, például a vesében, a tüdőben és a szemben is. Rájöttünk arra is, hogy a receptornak az idegrendszeri funkciói mellett van gyulladásgátló és az oxigénhiány káros következményeitől védő hatása is. Minthogy pedig a gyulladásos válasz túlzott aktiválódása, a hipoxiás elváltozások, illetve más, apoptózishoz (sejthalálhoz) vezető folyamatok – tehát csupa olyan dolog, amelyekkel szemben a szigma-1 receptor aktiválása hatékonyan véd – a fibrózisban, vagyis a belső hegesedésben is szerepet játszanak, azt feltételeztük, hogy a receptor aktiválása a fibrózis kezelésében is hatékony terápiás útvonal lehet. Az elmúlt évek során e hatás számos aspektusát vizsgáltuk különféle állatmodellekben. Először a diabéteszes vesekárosodás ellen próbáltuk ki a szigma-1 receptor aktiválásának hatását. A receptort fluvoxaminnal aktiváltuk, ami egy évtizedek óta engedélyezett és a piacon lévő antidepresszáns hatóanyag a humángyógyászatban is.
Az eredmények meggyőzőek voltak: a fluvoxaminnak erős antifibrotikus hatása volt.
A fluvoxamint a szigma-1 receptor aktiválására fejlesztették ki?
Nem, ez csak egy mellékhatása, és a mi szempontunkból hatalmas szerencse e hatás létezése. A fluvoxamin a központi idegrendszerben szelektív szerotoninvisszavétel-gátlóként működik, és a szerotoninrendszer befolyásolása révén fejti ki az antidepresszáns hatást. Mivel a felfedezéseink előtt nem tudta senki, hogy mire jó a szigma-1 receptor, nem is fejlesztettek rá célzottan gyógyszereket. Ugyanakkor a gyógyszer toxikológiai vizsgálatai során kimutatták és leírták, hogy aktiválja a receptort, így mi rátaláltunk, amikor ilyen hatóanyagot kerestünk. Külön előnyös számunkra, hogy mivel a fluvoxamin már engedélyezett gyógyszerhatóanyag, biztosak lehetünk abban, hogy az emberek számára nem mérgező, ami szükségtelenné tette az 1. fázisú klinikai tesztek elvégzését, és ez is segített minket abban, hogy gyorsabban haladjunk a vizsgálatokkal.
Hogyan merült fel a fluvoxamin alkalmazása a Covid ellen?
Amikor 2020-ban be kellett zárni a labort a lezárások miatt, jobb híján otthon olvastuk a szakirodalmat, és már az első közlemények alapján nyilvánvalóvá vált, hogy a Covid sok betegnél tüdőfibrózist okoz. Ezért merült fel bennünk, hogy a szigma-1 receptor aktiválásán keresztül a fluvoxamin esetleg védhet az emberi tüdőhegesedés ellen is. Azonnal beállítottunk egy új állatmodellt, amelyben már a tüdőfibrózist tudtuk vizsgálni, és gyorsan kimutattuk, hogy az állatokban a fluvoxamin nagyon hatékonyan gátolja a tüdő hegesedését. A kezelt állatok tüdejében a hegesedés mértéke a kontrollállatokban tapasztalt szintre csökkent vissza. Ennek alapján megterveztük az emberi klinikai vizsgálatokat is, amelybe 2021 tavaszán vontuk be az első betegeket.
Mi alapján válogatták be a betegeket a vizsgálatba?
Középsúlyos Covid-betegeket kerestünk, akiket kórházban kezeltek, oxigént kaptak, de nem kellett őket lélegeztetőgépre tenni. A betegek hosszú ideig kaptak fluvoxamintablettát szájon át. A vizsgálat kettős vak placebokontrollált randomizált vizsgálat volt, vagyis voltak, akik fluvoxamint kaptak, és olyanok is, akik placebót (természetesen a bevett terápiák mellett), és az orvosok sem tudták, hogy az adott beteg melyik csoportba tartozik. A Saint Louis-i Washington Egyetem kutatói tőlünk függetlenül ugyancsak elvégeztek egy klinikai vizsgálatot a fluvoxaminnal, de ők csak enyhe tünetes betegeknek adták két hétig (ez a vizsgálat is pozitív eredménnyel zárult). Mi viszont súlyosabb betegeknek adtuk, és hónapokon keresztül, vagyis még azután is, hogy hazaengedték őket a kórházból. Ezzel az volt a célunk, hogy kiküszöböljük a Covid-fertőzés miatt kialakuló hosszú távú tüdőhegesedést.
Hány beteg vett részt a vizsgálatban?
Végül 66 beteget válogattunk be, közöttük némileg túlsúlyban voltak a férfiak, az átlagéletkoruk pedig 55 év körül volt – ezek a jellemzők megfeleltek a súlyos állapotú Covid-betegek demográfiai paramétereinek. Sok volt közöttük a halmozottan krónikus beteg, például diabéteszes, krónikus obstruktív tüdőbeteg (COPD-s), illetve magas vérnyomással küzdő.
Milyen eredményekkel zárult a vizsgálat?
Úgy tapasztaltuk, hogy
akik kapták a fluvoxaminkezelést, azok négy-öt nappal hamarabb elhagyhatták a kórházat,
mert a gyógyulásuk elérte az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által meghatározott kritériumokat. Ráadásul azt is kimutattuk, hogy a krónikus betegek körében még hatékonyabbnak bizonyult a kezelés. Ezután a kezelt betegek hat-nyolc nappal korábban lettek teljesen tünetmentesek (hiszen azután is követtük a betegek egészségi állapotát, hogy már hazatértek a kórházból), ezen belül pedig hamarabb megszűnt náluk a köhögés is. Mindezek az eredmények közvetve arra utalhatnak, hogy a kezelés enyhítette a betegek gyulladásos reakcióit, illetve a létrejött gyulladás károkozása gyorsabban regenerálódott náluk, de ennek bizonyításához további vizsgálatok kellenének. Az, hogy a betegeket hamarabb haza tudták engedni a kórházból, számos pozitív hatással járt: csökkent a kórházi fertőzések esélye, csökkent a kórházak leterheltsége (ami a járvány első időszakában hatalmas nyomást jelentett a teljes egészségügyi ellátórendszerre), illetve csökkent a kezelés költsége is.
Forrás: Magyar Tudományos Akadémia
